Parkinsonisme - dopamine

Obat-obatan yang meningkatkan aktivitas dopaminergik
Pemicu dopamin
Contoh dari pemicu dopamin adalah levodopa (L-dopa)
Cara kerja: L-dopa adalah pemicu langsung dari dopamin, dan mampu menembus pembatas darah-otak untuk mengisi ulang muatan dopamin di corpus striatum. L-dopa ter-karboksiasi oleh dopa decarboxylese menjadi dopamin di dalam otak, dan ini bermanfaat untuk menggerakkan aksi dopamin pada reseptor D2 (Gb. 6.3). Dopamin sendiri tidak digunakan, oleh karena ia tidak mampu menembus pembatas darah-otak.
Cara pemberian: L-dopa diberikan secara oral. Ia mencapai konsentrasi plasma puncak setelah 1-2 jam dan hanya 1% saja yang mencapai otak, oleh karena metabolisme periferal.
Indikasi: L-dopa digunakan untuk penanganan parkinsonisme (kecuali gejala extrapiramidal yang dipicu oleh obat)
Kontraindikasi: glaukoma closed-angle.
Efek-efek samping: metabolisme periferal L-dopa bersifat ekstensif, sehingga sejumlah besar dosis harus diberikan agar dapat menimbulkan efek-efek terapi di dalam otak. Akan tetapi dosis besar cenderung membawa banyak efek samping, yaitu:
• Mual dan muntah.
• Dampak samping kejiwaan (gejala-gejala mirip schizophrenia).
• Efek kardiovaskuler (hipotensi).
• Dyskinesias.

Mual dan muntah adalah disebabkan oleh perangsangan reseptor-reseptor dopamin pada zone picu kemoreseptor di area postrema, yang terletak di luar batas darah-otak. Efek-efek samping kejiwaan menjadi faktor pembatas umum yang dipertimbangkan ketika dokter hendak memakai L-dopa: mimpi yang terasa nyata, bingung, dan gejala-gejala psikotik yang umum dijumpai pada penderita schizophrenia. Efek-efek tersebut dimungkinkan merupakan akibat dari peningkatan aktivitas dopaminergik di area mesolimbik otak, yang barangkali serupa dengan yang dijumpai secara patologis di schizophrenia (aktivitas dopaminergik secara berlebih seperti pada schizophrenia). Hipotensi adalah umum akan tetapi biasanya bersifat asymptomatik. Aritmias jantung adalah dikarenakan peningkatan rangsangan katekolamin menyusul metabolisme periferal L-dopa yang berlebihan.
Dyskinesias sering dapat muncul dan cenderung melibatkan perubahan raut muka dan anggota gerak badan. Ini biasanya mencerminkan pemberian obat yang berlebihan dan oleh karenanya dosis perlu dikurangi.
Ada tiga macam strategi yang dipakai untuk mengoptimalkan penanganan dengan L-dopa, untuk memaksimalkan efek-efek sentral L-dopa di dalam otak, dan meminimalkan efek-efek periferal yang tidak diinginkan. Semua strategi ini melibatkan pemakaian obat pelengkap yaitu:
• Carbidopa, sejenis inhibitor dopa decarboxylase di perifer, yang tidak dapat menembus pembatas darah-otak. Oleh karenanya, perubahan L-dopa menjadi dopamin di luar otak menjadi terhambat.
• Domperidone, sejenis antagonist dopamine, yang tidak menembus pembatas otak-darah, dan dengan demikian mampu menghambat perangsangan reseptor dopamine di perifer.
• Selegiline dan entacapone, yang adalah masing-masing inhibitor MAOB dan COMT, mampu menghambat proses degradasi dopamin di sistem syaraf pusat.
Catatan terapi: pada awalnya, penanganan dengan L-dopa adalah efektif pada 80% pasien, dengan kemungkinan dapat memulihkan mereka kembali ke fungsi motorik yang hampir normal; namun meskipun L-dopa memulihkan kadar dopamin dalam jangka pendek, terapi tidak berdampak sama sekali pada proses penyakit degeneratif yang mendasarinya.
Ketika degenerasi neuronal progresif berlanjut, kapasitas corpus striatum untuk mengubah L-dopa menjadi dopamin menjadi berkurang. Ini mempengaruhi sebagian besar pasien dalam jangka waktu 5 tahun, dan memunculkan diri sebagai gejala `kemerosotan ketika dosis berakhir' (pemendekan durasi dari setiap dosis L-dopa), dan 'efek on-off' (fluktuasi yang cepat dalam status klinis, yaitu berubah dari gerak yang aktif dan perbaikan secara umum, menjadi kondisi kekakuan badan dan hypokinesia). Efek on-off ini muncul tiba-tiba dan berlangsung dalam jangka waktu pendek, mulai dari beberapa menit hingga beberapa jam, yang cenderung memburuk ketika perawatan bertambah lama.

Agonist dopamin
Contoh-contoh dari agonist dopamin adalah bromocriptine, ropinirole, pergolide, lisuride, dan apomorphine.
Cara kerja: Bromocriptine, ropinirole, pergolide. lisuride, dan apomorphine adalah agonist dopamin yang selektif pada reseptor D2 (Gb. 6.3). Apomorphine juga mempunyai aksi agonist pada reseptor D1.
Cara pemberian: Oral. Apomorphine diberikan secara suntikan bawah kulit (subcutaneous).
Indikasi: agonist dopamin dipakai bersama dengan L-dopa sebagai upaya untuk mengurangi efek-efek buruk dari terapi L-dopa (yaitu efek 'kemerosotan ketika dosis berakhir' dan 'efek on-off'), atau ketika L-dopa secara sendirian tidak cukup mampu untuk mengendalikan gejala-gejala yang ada.
Efek-efek samping: efek samping dari agonist dopamin pada dasarnya adalah serupa dengan L-dopa (mual, hipotensi postural, gejala-gejala gangguan kejiwaan), akan tetapi mereka cenderung bersifat lebih umum dan lebih parah. Apomorphine mengakibatkan mual dan muntah yang hebat.
Catatan terapi: sekarang ini bromocriptine adalah agonist dopamin yang secara klinis paling banyak dipakai untuk perawatan penyakit Parkinson.

Obat-obatan yang merangsang pelepasan dopamin
Amantadine adalah contoh obat yang merangsang pelepasan dopamin (Gb. 6.3).
Cara kerja: mempermudah pelepasan dopamin neuronal, dan penghambatan asupan ulang ke syaraf, dan juga bekerja menghambat secara muscarinic.
Cara pemberian: Oral.
Indikasi: Amantadine memiliki efek sinergistik ketika dipakai bersama dengan terapi L-dopa untuk penyakit Parkinson.
Efek-efek samping: Anorexia, mual, dan halusinasi.
Catatan terapi: Amantadine cukup bagus bekerja sebagai obat anti-parkinson, akan tetapi manfaatnya hanya terasa dalam jangka waktu singkat, oleh karena hampir seluruh efektivitas obat ini akan lenyap setelah 6 bulan pemakaian rutin.